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    「甲狀腺功能異?!古c「糖尿病視網膜病變」關系千絲萬縷,TSH水平為DR獨立危險因素
    添加時間:2021-05-25
    文章來源:lingfeng
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    受洪天配教授的邀請,在本次大會上北京醫院內分泌科主任郭立新教授以「甲狀腺功能異常與糖尿病視網膜病變」為題帶來了精彩的學術報告。分享了北京醫院課題組對甲狀腺軸功能異常對糖尿病微血管病變的影響的系列研究,并對其潛在影響機制作出了初步探討。


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    郭立新 教授


    專家介紹:北京醫院·國家老年醫學中心內分泌科主任,二級教授,主任醫師,博士研究生導師,中華醫學會糖尿病學分會候任主任委員,中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會副會長,北京醫師協會內分泌分會會長,北京醫學會常務理事,北京醫學會糖尿病學分會前任主任委員,享受國務院政府特殊津貼。


    糖尿病視網膜病變流行病學


    郭立新教授指出,糖尿病是21世紀增長最快的疾病之一,我國糖尿病患病率已超過12.8%,患病人數高達1.298億,居世界之首,罹患糖尿病的人群中約72%為勞動適齡人口。糖尿病并發癥可累及全身多個器官,糖尿病視網膜病變(DR)即為常見的嚴重并發癥之一,DR引起的視力障礙嚴重影響患者生活質量,產生高額醫療費用,為患者的家庭以及社會衛生健康服務體系帶來巨大挑戰。


    美國Wisconsin糖尿病性視網膜病變流行病學研究發現,糖尿病病史達到10年的患者,DR的患病率為50%,病史超過20年的患者,DR患病率幾乎為100%。由于DR可帶來高致盲率(20%~30%),其已成為發達國家勞動適齡人口致盲原因之首。


    我國糖尿病患者DR患病率波動于8.1%~43.1%,明顯高于白種人(15.3%-21.9%)及黑種人(27.7%-36.7%),整體來看農村高于城市,北方高于南方和東部。


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    不同糖尿病分型,DR發生率并不一致


    DR的發病與氧化應激異常、終末糖基化產物增加、蛋白激酶C活化、炎癥反應、多元醇及己糖胺通路異常等多種因素有關,經典危險因素包括高血糖、白蛋白尿、高血壓、高血脂、糖尿病病程、肥胖等。


    北京醫院課題組應用“瑞典分型方案”對住院糖尿病患者進行分類分析,發現不同糖尿病分型患者的并發癥發生率并不一致:


    ?嚴重胰島素缺乏型糖尿?。⊿IDD)人群糖尿病視網膜病變的患病率最高(39%);

    ?嚴重胰島素抵抗型糖尿?。⊿IRD)人群糖尿病腎病患病率最高(32%)。


    研究描述


    該研究入組2017年1月1日至2018年12月31日期間在北京醫院內分泌科住院并診斷為糖尿病的成人患者,共計1585人(排除不合格病例后共納入統計的糖尿病患者為1152人),采用聚類分析的方法進行研究。本研究對中國住院成人糖尿病患者的研究同樣可得出5種亞型,各亞型基本特點基本與國際上結果一致:


    1.嚴重自身免疫性糖尿?。⊿AID):4.36%;2.嚴重胰島素缺乏型糖尿?。⊿IDD):20.51%;3.嚴重胰島素抵抗型糖尿?。⊿IRD):19.20%;4.輕度肥胖相關型糖尿?。∕OD):34.55%;5.輕度年齡相關型糖尿?。∕ARD):21.55%。


    甲狀腺功能變化,是否影響DR的發生?


    郭立新教授指出,DR的發病發展是多因素共同作用的復雜過程,其中有研究顯示血清TSH水平升高可能為DR的危險因素之一,但二者相關性仍尚存爭議,并且當前的研究也僅基于臨床數據,對其相關機制仍缺乏研究和了解。


    為此,北京醫院國家老年醫學中心內分泌科團隊就血清TSH與DR的相關性進行了深入研究,初步明確血清TSH水平為DR發生的獨立危險因素,并對其潛在影響機制作出了初步探討。


    研究描述


    本項研究對1,121例于北京醫院住院治療的T2DM患者的臨床資料、血清學檢查以及眼底檢查等相關輔助檢查結果進行收集、整理,根據該研究的納入及排除標準,最終納入研究的患者中患DR者365例,未患者633例。按血清TSH水平將患者分為四組(見下圖),探求其與DR患病率間的相關性。


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    1.研究證實:TSH為DR獨立危險因素


    研究中通過對患者的血清學檢查以及眼底檢查結果進行整理和分析,發現DR患者血清TSH水平明顯高于非DR患者(如表1),四組DR的患病率分別為:8.3%、25.5%、64.4%及95.8%,血清TSH水平分層間DR患病率存在顯著性差異(p<0.001),且隨TSH水平的升高,DR的患病率明顯升高(如圖1)。進一步進行單因素及多因素有序回歸分析后發現TSH為DR的獨立危險因素,該結果與部分文獻中的結論一致。

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    圖1 血清TSH水平分層與DR患病率的相關性分析


    2.機制探索:TSH如何影響DR的發生發展?


    課題組通過體外實驗,從細胞及分子水平進一步研究TSH影響DR的潛在機制。通過體外培養人視網膜周細胞并給予相應刺激觀察高葡萄糖及TSH刺激對周細胞凋亡的影響。結果發現TSH刺激可以加重高葡萄糖誘導的視網膜周細胞凋亡(如圖2)。


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    圖2 A:人視網膜PCs細胞凋亡檢測(Annexin V-FITC/PI);B:TUNEL染色


    課題組進一步研究發現TSH可進一步加重高葡萄糖誘導的線粒體凋亡(如圖3)。同時證實在人視網膜周細胞上可穩定表達具有生物學活性的TSH受體(TSHR),而通過對TSHR進行敲減后發現,在人視網膜周細胞中,TSH可通過與TSHR結合,進一步發揮其促凋亡作用。


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    圖3 線粒體凋亡相關指標檢測


    總之,該研究證實T2DM患者血清TSH水平與DR患病率之間存在顯著相關性,血清TSH水平為DR的獨立危險因素。在此基礎上,課題組研究首次揭示了人視網膜微血管周細胞表達具有生物學效應的TSHR蛋白。課題組發現給予體外培養的周細胞TSH刺激可以加重高葡萄糖誘導的線粒體凋亡,且這種協同作用是TSHR依賴性的。該研究對合并亞臨床甲狀腺功能異常的糖尿病患者DR的預防和治療提供了新的思路和治療靶點。


    小結


    最后,郭立新教授對本次講座內容進行了總結:北京醫院課題組研究證實,在人視網膜周細胞、施萬細胞、足細胞上均存在TSHR,甲狀腺軸功能變化是人體內最重要的病理異常之一,甲狀腺軸的異常有可能產生一系列的變化和效應。


    目前研究已經證實,TSH與糖尿病視網膜病變相關,北京醫院團隊目前開展的研究已初步證實TSH軸異常與糖尿病周圍神經病變相關,同時課題組也證實腎小球足細胞具有生物活性的TSHR,提示TSH功能異??赡芘c腎臟病變存在關聯;由于多個組織器官均具有TSHR,且TSH變化對糖尿病微血管病變具有影響,因此臨床上對糖尿病患者進行微血管并發癥干預時應關注甲狀腺軸功能變化。


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